十二指肠黏膜具有一系列防御和修复机制，足以抵抗胃酸／胃蛋白酶的侵蚀，当某些因素损害了这一机制才可能发生胃酸／胃蛋白酶侵蚀黏膜而导致溃疡形成。 幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害十二指肠黏膜屏障从而导致消化性溃疡发病的最常见病因，当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致消化性溃疡发生。 （）幽门螺杆菌() 幽门螺杆菌为消化性溃疡的重要病因，在十二指肠溃疡患者的检出率约为％，成功根除幽门螺杆菌后溃疡复发率明显下降。 （）非甾体抗炎药(NSAID) NSAID是引起消化性溃疡的另一个常见病因，NSAID通过削弱黏膜的防御和修复功能而导致消化性溃疡发病，服用NSAID患者发生消化性溃疡及其并发症的危险性显著高于普通人群。 在长期服用NSAID患者中约％～％可发现胃或十二指肠溃疡，约有％～％患者发生出血、穿孔等溃疡并发症。 溃疡形成及其并发症发生的危险性除与服用NSAID种类、剂量、疗程有关外，尚与高龄、同时服用抗凝血药、糖皮质激素等因素有关。

胃酸和胃蛋白酶 十二指肠溃疡的最终形成是由于胃酸／胃蛋白酶对黏膜自身消化所致。 胃酸在十二指肠溃疡形成过程中的决定性作用，是溃疡形成的直接原因。 十二指肠溃疡患者中约有/存在五肽胃泌素刺激的最大酸排量((MAO)增高，其余患者MAO多在正常高值。

其他因素 吸烟、遗传、应激、十二指肠运动异常也是十二指肠溃疡的致病因素。